Acest necesar este aplicabil doar la o limită pentru vârsta anterioară, deoarece am modelat acest lucru necesar, acesta este necesar și depinde de strategia experimentală KRAS i80. Sfârșitul studiului anterior al așis-numitele „izogene” uses the perechii asociați from the linii of the umane tumor cell.

Acest necesar este aplicabil doar la o limită pentru vârsta anterioară, deoarece am modelat acest lucru necesar, acesta este necesar și depinde de strategia experimentală KRAS i80. Sfârșitul studiului anterior al așis-numitele „izogene” uses the perechii asociați from the linii of the umane tumor cell.

Dezvoltarea eficientă a inhibitorilor protein kinazei ATP-competitive pentru treatment for cancerului (de exemplu, erlotinib, vemurafenib) sugestează că tehnici similare ar trebui să fie practicabile cu RAS, RAS GTP apare soitate scute micromanagement. mică ATP pentru protein kinaze. 3

Împreună cu millimolar concentration of GTP în cell, această Afinitate ridicată are că inhibitori eficienți to RASolekulei mici competitive to RAS nu sunt fezabili. HRAS crystalline structure has no manifestation of the bine definite for întări dezvoltare unor molecule mici selective robusti robust care identă și perturbă activitate proteinelor RAS mutant. Acest lucru a generat o înțelegere larg recunoscută că proteinele RAS sunt „nedrogabile”.

More characteristically prezintă a contemporary interest KRAS4B datorită faptului că existence the asociată problem cu selecția, data care identification a number of molecule mici cu îngrijire directă legală, care this capabil sigue disturb caracteristic divergent ale funcții. 45.46 Molecule mici active de cells care is leagă de KRAS inhibi inhibă interacțiunea sa cu RASGEF SOS1 (DCAI, VU0460009) without associating its cu eff RAS (Kobe 0065 și Kobe 2602) with fost delimitate. În special, folosind or methodologie de proiectare computațională, compusul 3144 fost dezvoltat ca antagonist la interacțiuniii KRAS cu efect afei afectează toate izoformele RAS.

Moleculele mici care identifies inhibi inhibă selectiv activitate a mutant KRAS specific, or surrogate surrogate G12C (SML-8-73-1, ARS-853) is numbered printre lianții direc aui care au back attenția cea mai substanțială. 48-51. ARS-853 pentru a selective block function G12C a demonstrat, asmenea, with the puțin unii mutanți oncogeni păstrează or dependent on activitata GEF pentru a reach starea complet activată. Prin urmare, molecule care inhibă stimularea GEF ar putea fi eficient într-un subgrup de KRAS mutanți.

Anti-inflamational treatment nesteroidian sulindac, precum și arrivii săi, au prezentat activitate anticancerigenă, iar această activitate poate fi parțială mediată prin legarea directă a RAS și prin blocarea interacțiunii RAS cu RAF.52-55 Cuidare toreaă indirect. 56 Rămâne de văzut dacă antitumor behaviour to the sulindacului toi to the driftților acunt sunt ca ur a direct interaction with RAS și a affectării activării effectare.

Inhibitori ai Asociației RAS membrane

Deoarece associates membranei plasmatice RAS this esențială pentru operation oncogenă RAS, dezvoltarea tehnicilor farmacologice care pot viza enzimelor relevant to fost, of also, or strategii atrăgătoare pentru decoperirea medicamentului antiRAS. 29,41

Decoperirea FTase în 1990 instigat or încercare robustă a mai multor companii ceutice de adduces principal intermediary FTase inhibitor (FTI). FTI au prezentat o activitate antitumorală excelentă în culturi celulare multiple și model de șoareci de cancer tipuri RAS, cu două FTI (tipifarnib, Canvasfarnib) care progresează spre evaluare clinică de fază III. Din păcate, FTI nu au demonstrat nici o eficacitate clinică tunci cand au fost evaluate în cazurile de cancer cu frecvență ridicată a mută KRAS. Baza pentru acest lucru fusese exposes cu ani înainte, cand s-a stabilitatea că FTI nu era inhibitor eficient la membranous asocieri NRAS sau KRAS.

Always follow the HRAS, examine the most important anti-RAS drug, find the NRAS maii KRAS cel mai regulat mutate în cancer supuse supuse prenilării alternative în celulele tratate cu FTI. Give me a sunt de obicei substraturi pentru enzyme legată geranilgeraniltransferaza-I (GGTase-I), atunci când activitatea FTazei this inhibată, until NRAS Cât și KRAS sunt modiste de această enzădare prin adăugare covaidelentăranous membranova.recardio olx

În citizens eecului FTIs ca treatment effective for cancerele în care mutații NRAS și KRAS sunt predominante, there was a reconsiderate recent FTIs for treatment cancerelor care adăugate mutații HRAS. Soluția clară pentru FTI air fi integrează comutatorul cu un inhibitor GGTI (de exemplu, GGTI-2417). Cu toate aceste, dearece aceste două enzyme posedă în collective mod sut de substraturi proteice care ends motivul CAAX, toxicitatea în afara țintei this or possible problem. Cu toate acestea, possible of inhibiting parallel to GGTase-I și FTase nude a fost încă analizat în mod robust. 57

Suplimentare protein inhibitor, care permit to associate RAS membrane, suferit, from also, dezvoltare. Salirasib (acidul S-farnesylthiosalicilic, FTS) this or other molecular mică concepută ca antagonist pentru asociația membranei RAS. 58 Dezvoltată ca mimetic al modurilor cisteinei farnesilate carboxil-terminus, cercetarea culturii celulare R demonstrates inhib inhib function. Această cunoștință de stabilitate a scăzut a proteinelor RAS, scăderea asocierea RAS cu o membrană plasmatică și interacțiunile effectare modified. 59

Lucrări care vizită enzimele suplimentare implicate în modificări posttranslaționale semnalate de CAAX au fost, de asemenea, întreprinse, give cu succes limitat. Nu s-au dezvoltat inhibitori cu selectivitate și potențial adevărat, deși au fost delimitați inhibitori farmacologici asociați cu RCE1 și ICMT. Inhibitorul PAT nespecific 2-bromopalmitat (2-BP) aceasta este componenta instrumentului către membrana plasmatică cu palmitoilatul RAS. Phosphodiesterase 6 delta (PDEd), or protein chaperonă care, allow for the trafficul proteinelor RAS din endomembranele către plasma membrane, prezent or țintă potențial promiareătoare. 60.61 Distinct mici structurate molecule (from example, Deltazinone 1, Deltarasin și Deltasonamide 1/2), 60.62 care perturbă capacitatea PDEd de angaja KRAS sa dovedit că expires associated membranei plasmatice KRAS și prezintă an antitumor behaviour in vitro.

În ultimii ani, au fost implicați ecrane impățiale pentru a detecta componentele we care modulează interacțiunea membrană RAS. A program of the right way to determine care fendilină blockantă canalul de calciou la vârf L This specific inhibitor for KRAS4B, for the membrane asociativă sa plasmasă NRAS la HRAS, într-un mod de îngrijire la acest de football legat la. 63,64

Inhibarea fendilinei a sfingomyelinazei acid și epuizarea fosfatidilserinei și a colesterolului din membrane plasmatică au fost create ca bază pentru întreruperea selectivă a asocierii membranei KRAS4B. Pentru aceasta, with focus on teal activ, the multiplă componentă care are impact asupra RAS din subcellular trafic oi the interacuneție cu modul membrană, care funcționează ca unic nu de proteine ​​suplimentare. Cu toate acestea, deși există sau îngrijorare persistent dog inhibitorii acestor component air putea fi restricționat activități în afara țintelui, acest lucru, from also, fezabil ca funcții în afara țintelor ale altor agenții.

Inhibitors to semnalizării cu effective RAS

Datorită faptului că protein kinazele sunt caracteristici ale semnalizării eficiente și țintelor medicamentase care încorporează sau tractabilitate ridicat, inhibitorii componentelor specifice ale semnalizării efectelor dinement endorsement intelectual efiv dinororsor conductor rare ți intelor medicamentase treatment (19,65,66 model dintre de model de PDAC, mutantul Kras mutant fenocopiat Braf pentru a leads inițierea și dezvoltarea PDAC metastaticK mod a factor 67 îecest evident a factor critical KRAS mutant PDAC developării.

The number of puternici inhibitors selecti selectivi ai fiecărei etape din cascade protein kinazei activates mitogen RAFMEK-ERK suferit o dezvoltare, cu inhibitori ai MEK (trametinib, cobimetinib) și RAF (vemurafeni to primitha mutaui, dabrafenibuta). 33.68 Din păcate, RAF inhibitorii of prima generație sunt BRAF-selectivi, provocating paradoxală and inactivare loc de inactivare a semnalizării ERK. Inhibitorii Pan-RAF (LY3009120) left “paradox breaker”, care au suferit recent dezvoltare, ar putea depune această problemă.

În ultimii ani, from the mechanism of rezistență care depășesc sensibilitatea la inhibitori MEK și RAF generează reactivitatea ERK, the numberului of selective inhibitors ERK au suferit develop (VTX11e, SCH772929 three ÎnceDc3 ÎnceDc. Mai effecti a c componenti inhibitor PI K-AKT-mTOR suferit dezvoltare, unii primind aprobarea pentru treatment of cancerelor care nu sunt mutant RAS (inhibitorul p110d, idelalisib și inhibitor șirol) mTORC1.

Ca monotherapy, acești inhibitori nu au prezentat încă suficient avantaj clinic pentru cancerele RAS-mutant. Cercetarea modelului preclinic al șoarecilor to confirm that suppressive synchrocomponent to specific chlorine component with effect of PI 3-K RAi RAF poate generates or inhibits puternică to developării tumorii. Dacă vă confruntați cu o combinație, combinația dvs. demonstrează suficient de multă activitate în clinică, toxicitate va continua acest factor limitativ.

Efectoarele RAS validate suplimentare cuprind două care generează activarea proteinelor superfamiliare RAS suplimentar.1 Activarea RAS a RACGEFS sau RALGEF generează activitatea RTP sau RAL mici GTPaze, respectiv. Au fost delimitate mici ale molecule inhibitor RAC și RAL. Access GTPaze mici folosesc, from also, efectori ai protein kinazei, serine / threonine kinaze PAK pentru RAC TBi TBK1 pentru RalB, iar inhibitorii acestor kinaze au fost, de asemenea, delimitate. 36,73

În ultimii ani, rigosertibul, dezvoltat inițial ca a multi-kinază non-ATP competitive inhibitor, a fost clasificat ca an inhibitor to the legării efectorului the RAS, prin legarea sa the domeniile RA sau RBD situat as majoritatea efectorilor RAS. study to supply descoperit an indirect mechanism cu care rigosertib a generat activarea JNK MAPK ini inactivarea indirectă a semnalizării ERK.75 Pentru a oozes, deși, probabil, cea mai încurajatoare direcție penfetru dezvoltăriic efficient and limited antapitap ten, anti caa monoterii. May degrabă, sunt necesare strategii combine from inhibitor pentru to depăși toxicitatea celulară normală și debut rapid to the mechanism of rezistență.

Direceaionarea interactorilor sintetice letale the mutant RAS

Cu toate acestea, I will address atrăgătoare pentru dezvoltarea inhibitorilor RAS to determine the interactorilor lethali sintetici care încorporează RAS mutant, give a nu de tip sălbatic. Acategă strategie this bazată pe nu există că sau genă, the funcții sunt esențiale pentru viabilitatea celulară în contextul mutațiilor RAS, offer sau țintă pentru inhibarea selectivă the cellular cancerului mutant RAS. Cercetările anterioare au determinat protein kinaze (from example, STK33, TBK1) ca fiind interactive lethal synthetics RAS.77-79 Datorită faptului că protein kinaze sunt mai druggabile decât RAS în sine, aceste studii au generat entuziasm substanțial.

În timp ce față este pe față, imaginea cainelui are un identificator de proteină cu o multitudine de examinare, cu un picior funcțional mutant KRAS, am pus activating cancer mutant RAS selectivă la RAS selectivă. În cetățenii acestor eșecuri, rămâne sau credință puternic dog inter Lethal synthetic bună-credință ai RAS mutant încorporează un potențial puternic ca țară care pot oferi selective pharmacological inhibitors pentru canceretele RAS.

Acest necesar este aplicabil doar la o limită pentru vârsta anterioară, deoarece am modelat acest lucru necesar, acesta este necesar și depinde de strategia experimentală KRAS i80. End of study anterioare usedis aș-numitele “izogene” au associated perechi of lines of human tumor cells. Înființate using heterozygous cellular line KRAS-mutant DLD-1 și HCT 116 CRC, liniile potrivite au fost produse prin gertergerea stabilă a alelei endogenous KRAS.

Cu toate acestea, întrucât liniile consecvente allele KRAS lipsite mutantă to fost derivative clonal dintr-o cell etherogeneous și deoarece cellulele care lipsesc KRAS mutant to fost adaptate pentru a-și dependent on KRAS the authentic mutant. Screeningul unor panouri mari of mutant KRAS și linii celulare WT, for compensating heterogenitatea liniei celulare, ar putea depăși limitele perechilor izogene. Ecranele let you synthesize the first realization of the obicei în condition de cultură dependent on anchor. Îngrijirea Ecranele folosește sau cultură tridimensională cu stare independentă a anchorei, care detectează sau genă cu valoare fizică crescutică. În cele din urmă, importante activități în afara țintelor ale bibliotecilor bazate pe siRNA sunt treaty principalmente usedrea ecranelor de bibliotecă bazate pe CRISPR / Cas9.81 Pentru a ooze, deși urmează numărul literelor interacționareac. Posibilitatea modelării strategiei experimentând cu restricții istorice.

RAS metabolismului condus exploatarea

Cellular canceroase prezintă cerințe de energie și biosintetice îmbunătățite pentru a-și crește starea proliferativă sporită. Prin urmare, procesul de celuloză reprogramat dacă se metabolizează pentru reutilizare și reciclează intracelular fuel surcharge left by elimining extracellular components. RAS mutant this direct implicat ínn regulament cascadador de semnalizare celulară specifies pentru to carry out or deplasare către procesele metabolize anabolic production nucleic acizi, aminoacizi, lipid și cofactori care cuprind NADPH pentivă echilibrul redox și bizi bios. prin care RAS declanșează metabolismul modurilor modului de ajustare a iluminării strategiilor terapeutice pentru cancerele RAS-mutant.

Decoperirea faptului că țesutul cancerului prezintă schimbarea metabolismului this attribution him Otto Warburg, care în anii 1920 a observat că țesuturile tumorale metabolizează glucoza în lactat cu rata care east of zece ori mai rapid timp donate donate do. Warburg is effective as supra cell canceroase this încă dezbătut, 85 of aberrant metabolismuri sunt accumulate is considered an indicator of cancerului.86 Deși RAS a fost implicat în regularea ascending a glicolizedi, 87 fundamentalarea mecanică a acestui observat sau descriere recentă (Figura 2 implicat descrisă Recent).

În primul rând, RAS conducts the absorbție crescută în glucozei obișnuiți în îngrijirea sa GLUT1 genei care codifică transportorul glucozei, GLUT1.88. Mai mult, într-a model of Kras inducible to PDAC, activates Kras to fost legată of genei expression crescute Glut1. În al doilea rand, Kras reglează, de asemenea, glycolytic enzymes (Hk1, Hk2, Ldha și Pfkl), generând o conversie crescută a piruvatului în lactat.25 În al treilea rând, RAS modulata i Pfkliosocare codeal beal; Gfpt1), astfel susținând glicozilarea proteinelor ȘI calea pentoxifosfat neoxidativ (PPP; rPIA, EPR), susținând astfel biosinteza nucleotidică. 25 Kras prininând Glicozilarea proteinelor ȘI calea pentoxyphosfat neoxidativ (PPP; rPIA, EPR), susținând astfel biosinteza nucleotidică. 25 Kras prininând Glicozilarea PRINI ERCA-prinși reglementare ERR prinșalizare semi-enzima-prinalizare.

Geplaatst in blog.